Nguyễn Xí chữ Hán sinh 1397, ông nội Nguyễn Xí là Nguyễn Hợp, cha là Nguyễn Hội. Nguyễn Hợp dời nhà đến sống tại làng Thượng Xá, huyện Chân Phúc nay là xã Khánh Hợp, huyện Nghi Lộc, Nghệ An. Tại đây Nguyễn Hợp đã cùng Nguyễn Hội khai dân lập ấp, mở mang nghề làm muối. Nguyễn Hội sinh hai con trai: Nguyễn Biện và Nguyễn Xí. Cha con Nguyễn Hội và Nguyễn Biện thường chở muối ra bán ở vùng Lương Giang, huyện Thiệu Hoá - Thanh Hoá, do đó rất thân quen với Lê Lợi khi đó là phụ đạo ở Lam Sơn.

Năm lên 9 tuổi (1405), Nguyễn Xí đến gặp Lê Lợi lần đầu. Cùng năm ấy cha ông bị hổ vồ chết tại quê nhà Thượng Xá, ông theo anh đến làm người nhà Lê Lợi. Lớn lên, Nguyễn Xí vũ dũng hơn người, được Lê Lợi yêu như con.

Lê Lợi sai ông nuôi hơn 100 con chó săn, ông dùng tiếng nhạc làm hiệu lệnh, bầy chó nghe theo, lúc đến, lúc đi đều nhau như một. Lê Lợi khen ngợi, cho là có tài làm tướng, cho sai quản đội quân Thiết Đột.[3]